ADN-ul viral din genomul uman, încorporat acolo de la infecții antice, servește ca antivirale care protejează celulele umane împotriva anumitor viruși din zilele noastre, potrivit unor noi cercetări.
Lucrarea, „Evoluția și activitatea antivirală a unei proteine umane de origine retroviral”, publicată pe 28 octombrie în Science , oferă dovada principiului acestui efect.
Studiile anterioare au arătat că fragmentele de ADN viral vechi — numite retrovirusuri endogene — din genomul șoarecilor, găinilor, pisicilor și oilor oferă imunitate împotriva virusurilor moderne care provin din afara corpului, blocându-le să pătrundă în celulele gazdă. Deși acest studiu a fost realizat cu celule umane în cultură în laborator, arată că efectul antiviral al retrovirusurilor endogene există probabil și pentru oameni.
Cercetarea este importantă, deoarece cercetările suplimentare ar putea descoperi un grup de proteine naturale antivirale care conduc la tratamente fără efecte secundare autoimune. Lucrarea dezvăluie posibilitatea unui sistem de apărare a genomului care nu a fost caracterizat, dar ar putea fi destul de extins.
„Rezultatele arată că în genomul uman, avem un rezervor de proteine care au potențialul de a bloca o gamă largă de viruși”, a spus Cedric Feschotte, profesor de biologie moleculară și genetică la Colegiul de Agricultură și Științe ale Vieții. John Frank, Ph.D. ’20, un fost student absolvent în laboratorul lui Feschotte și acum cercetător postdoctoral la Universitatea Yale, este primul autor al studiului.
Retrovirusurile endogene reprezintă aproximativ 8% din genomul uman — de cel puțin patru ori cantitatea de ADN care formează genele care codifică proteine. Retrovirusurile își introduc ARN-ul într-o celulă gazdă, care este convertită în ADN și integrată în genomul gazdei. Celula urmează apoi instrucțiunile genetice și produce mai mult virus.
În acest fel, virusul deturnează mecanismul transcripțional al celulei pentru a se replica. În mod obișnuit, retrovirusurile infectează celulele care nu trec de la o generație la alta, dar unele infectează celulele germinale, cum ar fi un ovul sau spermatozoizii, ceea ce deschide ușa pentru ca ADN-ul retroviral să treacă de la părinte la urmași și, în cele din urmă, să devină elemente permanente în genomul gazdei.
Pentru ca retrovirusurile să pătrundă într-o celulă, o proteină virală a anvelopei se leagă de un receptor de pe suprafața celulei, la fel ca o cheie într-o lacăt. Plicul este, de asemenea, cunoscut ca o proteină de vârf pentru anumiți viruși, cum ar fi SARS-CoV-2.
În studiu, Frank, Feschotte și colegii săi au folosit genomica computațională pentru a scana genomul uman și a cataloga toate potențialele secvențe de codificare a proteinelor din plicul retroviral care ar fi putut păstra activitatea de legare la receptor. Apoi au efectuat mai multe teste pentru a detecta care dintre aceste gene au fost active – adică exprimă produse genice ale anvelopei retrovirale în anumite tipuri de celule umane.
„Am găsit dovezi clare de exprimare”, a spus Feschotte, „și multe dintre ele sunt exprimate în embrionul timpuriu și în celulele germinale, iar un subset sunt exprimate în celulele imune la infecție”.
Odată ce cercetătorii au identificat proteinele învelișului antiviral exprimate în diferite contexte, s-au concentrat pe una, Suppressyn, deoarece se știa că se leagă la un receptor numit ASCT2, punctul de intrare celular pentru un grup divers de viruși numit retrovirusuri de tip D. Suppressyn a arătat un nivel ridicat de expresie în placentă și în dezvoltarea embrionară umană foarte timpurie.
Apoi au efectuat experimente în celule asemănătoare placentare umane, deoarece placenta este o țintă comună pentru viruși.
Celulele au fost expuse la un retrovirus de tip D numit RD114, despre care se știe că infectează în mod natural speciile de feline, cum ar fi pisica domestică. În timp ce alte tipuri de celule umane care nu exprimă Suppressyn ar putea fi infectate cu ușurință, celulele stem placentare și embrionare nu s-au infectat. Când cercetătorii au epuizat experimental celulele placentare de Suppressyn, acestea au devenit susceptibile la infecția RD114; când Suppressyn a fost returnat celulelor, acestea au recâștigat rezistența.
În plus, cercetătorii au făcut experimente inverse, folosind o linie de celule renale embrionare, în mod normal, susceptibilă la RD114. Celulele au devenit rezistente atunci când cercetătorii au introdus experimental Suppressyn în aceste celule.
Studiul arată cum o proteină umană de origine retrovirală blochează un receptor celular care permite intrarea virală și infectarea cu o gamă largă de retrovirusuri care circulă în multe specii non-umane. În acest fel, a spus Feschotte, retrovirusurile antice integrate în genomul uman oferă un mecanism pentru protejarea embrionului în curs de dezvoltare împotriva infecției cu virusuri înrudite.
Lucrările viitoare vor explora activitatea antivirală a altor proteine derivate din plic codificate în genomul uman, a spus el.
Printre coautorii se numără Carolyn Coyne, virolog la Școala de Medicină a Universității Duke, și Jose Garcia-Perez, biolog molecular la Universitatea din Granada, Spania.
Studiul a fost finanțat de Cornell, National Institutes of Health, Wellcome Trust-University of Edinburgh Institutional Strategic Support Fund, European Research Council și Howard Hughes Medical Institute.